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GenSight déterminé à soumettre GS010 à l'évaluation des autorités réglementaires

GenSight déterminé à soumettre GS010 à l'évaluation des autorités réglementaires
GenSight déterminé à soumettre GS010 à l'évaluation des autorités réglementaires
Crédit photo © Stefan Wermuth / Reuters

(Boursier.com) — GenSight se dit aujourd'hui "déterminé à soumettre GS010 à l'évaluation des autorités réglementaires en Europe et aux Etats-Unis comme prévu". La société biopharmaceutique dédiée à la découverte et au développement de thérapies géniques innovantes pour le traitement des maladies neurodégénératives de la rétine et du système nerveux central revient ce jour sur les points marquants de la réunion de leaders d'opinion qui s'est tenue le 12 juin à New York, consacrée au GS010 et à l'étude clinique de phase III REVERSE dans le traitement de la neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL).

Le panel d'experts médicaux était composé des Drs Nancy J. Newman, Robert C. Sergott, Mark Moster et Pr José-Alain Sahel. Par ailleurs, Lissa Poincenot, représentante de patients et mère d'un patient atteint de NOHL, a présenté le point de vue des patients sur les résultats. "Le travail qui est réalisé ici est révolutionnaire", a déclaré le Dr Sergott, qui a présenté les principales observations de l'étude. "Nous assistons au meilleur de la médecine translationnelle de précision". Selon lui, les premiers résultats portant sur les paramètres de tomographie par cohérence optique dans le domaine spectral (SD-OCT) constituent "les premières démonstrations de neuroprotection de neurones et d'axones du système nerveux central dans une maladie génétique humaine".

La neuroprotection est un bénéfice important pour la NOHL, une maladie que le Dr Newman a caractérisée dans sa présentation de "maladie en mouvement" évoluant inexorablement vers une perte de vision bilatérale dans 97% des cas moins d'un an après l'apparition de la maladie.

La mise en évidence de l'action de GS010 sur ses cibles biologiques est associée à un bénéfice fonctionnel. La sensibilité aux faibles contrastes, mesurée par le test de Pelli-Robson, a pratiquement doublé dans les yeux traités par GS010 comparés aux yeux non traités. Le Dr Sergott a indiqué que la sensibilité aux faibles contrastes est un meilleur indicateur de la fonction visuelle en conditions de vie réelle comparé à la mesure plus largement utilisée de l'acuité visuelle, basée sur le nombre de lettres lues sur le tableau de Snellen, et qui mesure la sensibilité aux contrastes élevés : "Chez les patients atteints de NOHL traités par GS010, on observe une amélioration statistiquement significative de leur capacité à discerner de subtiles nuances de gris, une mesure très précise de la fonction visuelle, et la capacité à mieux voir dans des conditions de faible luminosité ambiante proches des conditions de vie réelle, à la fois à l'intérieur et à l'extérieur".

Pour le Dr Sergott, les résultats de l'étude REVERSE associent pour la première fois "la preuve de la préservation des structures anatomiques de la rétine et la preuve d'une amélioration de la fonction visuelle". Le Dr Sergott a reconnu qu'à la semaine 48, il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre les yeux traités par GS010 et les yeux non traités, en termes d'amélioration de l'acuité visuelle en contraste élevé, mesurée en LogMAR. Cependant, il a souligné que le timing et l'amplitude de l'amélioration observée dans chaque oeil ne correspondaient pas aux faits connus de l'histoire naturelle de la NOHL.

Après avoir passé en revue la littérature sur l'histoire naturelle de la maladie, le Dr Moster a commenté : "Une guérison spontanée peut survenir, mais uniquement chez un petit sous-groupe de patients. Et parmi les mutations à l'origine de la NOHL, ce phénomène est le plus rare parmi les patients porteurs de la mutation 11778, qui est celle ciblée par GS010". Il a aussi souligné que les cas de guérison spontanée avaient tendance à se manifester plus de 20 mois après l'apparition de la perte visuelle.

Le Dr Sergott a affirmé en outre qu'"il est fallacieux de considérer que l'amélioration bilatérale est due à un effet placebo". Dans sa présentation, le Pr Sahel a expliqué que, bien qu'on ne puisse, à ce jour, expliquer clairement l'origine de l'effet bilatéral, il existe plusieurs hypothèses basées sur des observations dans d'autres maladies et sur des modèles animaux de lésion oculaire. Une amélioration dans l'oeil controlatéral n'est pas sans précédents scientifiques.

Le Dr Sergott a décrit les tendances mises en évidence par des analyses post hoc qui, conformément à la nature progressive de la NOHL, renforcent l'hypothèse selon laquelle une intervention précoce est associée à de meilleurs bénéfices cliniques. Les résultats cliniques ont tendance à être meilleurs chez les patients dont l'acuité visuelle était meilleure au départ. À la semaine 48, parmi les yeux présentant la meilleure acuité, les yeux traités par GS010 avaient gagné en moyenne +12 lettres ETDRS (-0,236 LogMAR), contre +4 lettres ETDRS (-0,075 LogMAR) dans les yeux non traités. Les résultats cliniques ont tendance à être meilleurs chez les patients chez qui la perte de vision a débuté depuis moins de 9 mois. Pour 75% des yeux traités par GS010 dont l'acuité visuelle était améliorée à la semaine 48, la perte visuelle était apparue moins de 9 mois avant l'administration du traitement. Les résultats cliniques ont tendance à être meilleurs chez les patients plus jeunes au moment de leur recrutement dans l'étude (< 21 ans). La proportion de patients ayant obtenu une amélioration importante de l'acuité visuelle (0,5 LogMAR, 25 lettres ETDRS) est plus élevée dans les yeux traités que dans les yeux non traités... "Selon moi, la NOHL est une urgence génétique", conclut le Dr Sergott.

Au cours des débats qui ont suivi, il a été demandé aux experts médicaux d'interpréter ce que l'amélioration d'acuité visuelle de deux lignes observée dans les deux yeux signifie pour les patients. Le Dr Newman a mis en garde contre une importance trop grande accordée aux mesures quantitatives qui pourraient sous-estimer l'amélioration réelle de la qualité de vie des patients. "Des travaux intéressants sont menés sur des mesures plus pertinentes de l'impact fonctionnel d'une amélioration de l'acuité centrale chez les patients souffrant de NOHL, mais ces mesures doivent encore être discutées et validées par les autorités", explique le Dr Newman. "Au final, c'est aux patients de décider ce que signifie une amélioration de deux lignes, et nous devons les écouter". Mme Poincenot a confirmé cette position : "Pour les patients, de légères différences changent la vie au quotidien. Une légère amélioration peut contribuer à rendre la vie plus facile".

Bernard Gilly, cofondateur et Directeur général de GenSight Biologics, a réaffirmé l'engagement de la société à mettre GS010 sur le marché : "Nous sommes déterminés à travailler avec les autorités compétentes pour amener ce produit vers une autorisation de mise sur le marché le plus rapidement possible". Le management a pour objectif de maintenir son calendrier de soumission des dossiers à la FDA et à l'EMA au deuxième trimestre 2019. GenSight planifie des consultations avec ces agences pour discuter des résultats et des tendances de l'étude REVERSE. Ces discussions permettront de mieux anticiper les résultats de l'étude RESCUE, attendus en octobre 2018, et d'apporter d'éventuelles optimisations au protocole de l'étude REFLECT, pour laquelle le recrutement de patients a démarré.

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