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Hybrigenics : un inhibiteur d'USP7 actif dans des modèles précliniques de leucémie lymphoïde chronique

Hybrigenics : un inhibiteur d'USP7 actif dans des modèles précliniques de leucémie lymphoïde chronique

(Boursier.com) — Hybrigenics a annoncé la publication d'un article scientifique1 dans le journal 'Blood' de l'American Society of Hematology par une équipe de chercheurs de Birmingham, en Grande-Bretagne, conduite par le Professeur T. Stankovic. Cet article décrit l'activité cytotoxique induite par l'inhibition de l' "Ubiquitin-Specific Protease 7" (USP7) sur les cellules de leucémie lymphoïde chronique (LLC) humaines in vitro et in vivo.

Des chercheurs de l'Institut du Cancer et des Sciences Génomiques de l'Université de Birmingham et du Centre d'Hématologie Clinique de l'Hôpital Queen Elizabeth à Birmingham, en Grande-Bretagne, sous la conduite du Professeur T. Stankovic, ont étudié l'impact de l'inhibition d'USP7 sur les cellules de LLC humaines cultivées in vitro, ou in vivo sous forme de xénogreffes chez la souris. Ils ont utilisé l'interférence par ARN pour éteindre l'expression du gène d'USP7 ou l'HBX 19,818, une petite molécule chimique découverte et brevetée par Hybrigenics qui inhibe spécifiquement USP7, sur des cellules primaires de LLC prélevées chez 52 patients atteints de LLC ou sur la lignée cellulaire humaine Mec1.

L'inhibition d'USP7 par l'HBX 19,818 seul a entraîné la mort des cellules de LLC par accumulation d'ADN endommagé et non réparé. Ce mécanisme d'action précis fondé sur l'altération de la réparation de l'ADN est à la base d'une forte synergie avec les agents chimiothérapeutiques alkylant l'ADN, tels que le cyclophosphamide. Le cyclophosphamide est une des trois composantes de l'immuno-chimiothérapie standard pour le traitement de la LLC : le régime 'FCR' pour Fludarabine-Cyclophosphamide-Rituximab.

De plus, l'HBX 19,818 seul s'est montré capable de tuer aussi les cellules de LLC chimio-résistantes, telles que la lignée cellulaire Mec1. Une fois greffées par injection à des souris immuno-déficientes, les cellules Mec1 envahissent tout l'organisme et s'accumulent tout particulièrement dans la rate. L'HBX 19,818 administré seul par injection intraveineuse deux fois par semaine pendant deux semaines à la dose de 5 ou 10 mg/kg, a entraîné une diminution du poids et de la densité en cellules Mec1 de la rate des animaux traités.

Hybrigenics a découvert deux séries chimiques d'inhibiteurs d'USP7, l'une réversible et l'autre irréversible, encore appelés 'inhibiteurs suicide'. L'HBX 19,818 est le prototype de la série irréversible 'suicide', brevetée dans le monde entier jusqu'en 2031. Un prototype de la série réversible, brevetée mondialement jusqu'en 2032, va bientôt être testé dans les mêmes modèles de LLC par la même équipe britannique.

"Ces résultats, publiés dans le prestigieux journal scientifique Blood, représentent une démonstration préclinique très encourageante d'un potentiel thérapeutique. La marche à suivre pour Hybrigenics consiste désormais à choisir notre meilleure série et à l'optimiser chimiquement avant de pouvoir sélectionner un candidat médicament anticancéreux à développer", résume Rémi Delansorne, le directeur général d'Hybrigenics.

©2017, Boursier.com

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